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麻省理工学院化学家使用修饰的炭疽毒素传递癌症药物

发布日期:2018-05-17

在新发表的一项研究中,来自MIT的研究人员表明,炭疽毒素的修饰版本可用于递送抗体药物以杀死癌细胞。 /

炭疽芽孢杆菌细菌具有非常有效的将毒性蛋白注入细胞的机器,导致可能致命的感染,称为炭疽。麻省理工学院的一个研究小组现在已经为了一个不同的目的而劫持了这个传送系统:管理癌症药物。

“炭疽毒素是向细胞提供大量酶的专业人士,”麻省理工学院Pfizer-Laubauch职业发展助理化学教授Bradley Pentelute说。 “我们想知道我们是否可以使炭疽毒素无毒,并将其用作将抗体药物输送到细胞中的平台。”

在一篇发表在ChBioCh杂志上的论文中,Pentelute及其同事表示,他们可以使用这种解除毒炭的毒素来传递两种称为抗体模拟物的蛋白质,它们可以通过破坏细胞内的特定蛋白质来杀死癌细胞。这是该研究的资深作者Pentelute说,这是首次将抗体模拟物有效递送入细胞的证明,这可以让研究人员开发新的癌症治疗药物和许多其他疾病。

搭便车

抗体 - 身体产生的与外来入侵者结合的天然蛋白质 - 是药物开发迅速发展的领域。受自然蛋白质相互作用的启发,科学家们设计出了新的抗体,可以破坏某些癌细胞表面发现的蛋白质,如HER2受体。得到的药物赫赛汀已成功用于治疗过度表达HER2受体的乳腺肿瘤。

已经开发了几种抗体药物来靶向在癌细胞表面上发现的其他受体。然而,这种方法的潜在用处受限于细胞内很难获得蛋白质这一事实。这意味着很多潜在的目标都是“无法控制的”,Pentelute说。

“穿越细胞膜真的很具挑战性,”他说。 “生物技术的主要瓶颈之一是实际上不存在将抗体输送到细胞中的通用技术。”

为了解决这个问题,Pentelute和他的同事们转向了大自然。科学家们数十年来一直在研究炭疽毒素如何进入细胞;最近研究人员已经开始探索模仿这种系统来提供小蛋白质分子作为疫苗的可能性。

炭疽毒素有三个主要成分。一种是称为保护性抗原(PA)的蛋白质,其与大多数哺乳动物细胞上发现的称为TEM8和CMG2的受体结合。一旦PA连接到细胞,它就形成了两个称为致死因子(LF)和水肿因子(EF)的炭疽蛋白的停靠位点。这些蛋白质通过狭窄的毛孔泵入细胞并破坏细胞过程,通常导致细胞死亡。

然而,通过去除负责其毒性活性的LF和EF蛋白质的部分,可以使该系统变得无害,留下允许蛋白质穿透细胞的部分。麻省理工学院的研究小组随后用抗体模拟物替换了毒性区域,允许这些货物蛋白质通过PA通道进入细胞。

'突出的进步'

抗体模拟物基于比抗体小但仍保持结构多样性的蛋白质支架,并且可以被设计为靶向细胞内的不同蛋白质。在这项研究中,研究人员成功地靶向了几种蛋白质,包括导致慢性粒细胞白血病的Bcr-Abl;其中该蛋白被破坏的癌细胞进行了程序性细胞自杀。研究人员还成功阻断了hRaf-1,这是一种在许多癌症中过度活跃的蛋白质。

斯坦福大学生物工程学副教授詹妮弗科克兰说:“这项工作代表了药物输送领域的一项重大进步。 “鉴于Pentelute和他的同事利用这种技术实现的高效蛋白质递送,与传统的细胞穿透肽相比,研究将这些发现转化为体内疾病模型将受到高度期待。”

麻省理工学院的研究小组正在测试这种方法来治疗小鼠肿瘤,并正在研究如何将抗体递送至特定类型的细胞。

论文的主要作者是博士后小廖廖和研究生艾米拉比多。该研究由麻省理工学院里德基金会,达蒙润恩癌症研究基金会和国家科学基金会资助。

出版物:Xiaoli Liao博士等人,“通过炭疽毒素保护性抗原将抗体模拟物输送到哺乳动物细胞中”,ChBioCh,2014; DOI:10.1002 / cbic.201402290

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton

图片:Laura Rose和Janice Haney Carr / CDC